专家点评Nat Neurosci丨王昌河团队揭示痛觉与情绪交互调控及慢性痛长期维持的正反馈神经闭环机制医药新闻

慢性痛是一类严重危害人类健康的重大神经系统疾病，全世界20-30%的人群一生中会经历慢性痛的折磨，其病程可长达数年乃至终身。除疼痛感之外，慢性痛往往还会引发焦虑、抑郁、厌恶情绪、认知改变等一系列并发症状；同时，负性情绪也会进一步加重慢性疼痛。慢性痛病程的长期持续和不断加剧往往使患者痛不欲生。然而，与急性痛相比，临床上依然缺乏有效且副作用小的慢性痛治疗药物。因此，慢性痛的发生与进展机制不但是本领域最受关注的关键科学问题，也是临床上重要的世界医学难题。

目前对疼痛感知的中枢调控机制已有系统研究，并形成从分子、突触到环路等不同层面的神经可塑性变化的系列假说。然而这种可塑性变化的长期维持则需要类似于“学习记忆再巩固过程”的长期的伤害性刺激输入。因此，神经可塑性的改变往往是逐渐衰减的过程，并不能完全解释慢性痛的渐进性进展机制。所以，慢性痛是如何在受伤组织愈合后得以长期维持和持续加重仍然是本领域的重要谜团。

2024年1月3日，西安交通大学王昌河教授团队在Nature Neuroscience上发表了名为"An ACC-VTA-ACC positive-feedback loop mediates the persistence of neuropathic pain and emotional consequences" 的研究论文，首次发现痛觉信息处理中枢（前扣带回皮层，ACC）与情感中枢（腹侧被盖区，VTA）之间存在一个重要的正反馈神经闭环，该闭环由ACC谷氨酸能神经元（ACCGlu）、VTA中间GABA能神经元（VTAGABA）和VTA多巴胺能神经元（VTADA）依次连接所构成：ACCGlu神经元通过VTAGABA神经元间接抑制VTADA神经元，进而介导慢性痛伴发的负性情绪改变，同时，VTADA神经元反向投射至ACCGlu神经元介导负性情绪对痛觉异常的反馈调节，即ACCGlu-VTAGABA -VTADA -ACCGlu作为痛觉中枢与情感中枢之间的正反馈神经闭环，不但是痛觉感知与情绪状态交互调控的核心机制，也是慢性痛长期维持和持续进展的重要中枢机制。

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ACCGlu-VTAGABA-VTADA环路介导慢性痛及相关负性情绪改变

坐骨神经分支损伤（SNI）是一种经典的慢性痛模型，SNI小鼠除痛觉异常外，还会表现出多种负性情绪（焦虑、抑郁、厌恶）反应。作者通过电生理和电化学记录发现，SNI鼠VTADA神经元兴奋性降低、多巴胺分泌减少，化学激活VTADA神经元则能有效缓解慢性痛及其负性情绪改变。病毒示踪结果表明，痛觉信息处理中心ACCGlu神经元可直接投射到VTA区，结合化学遗传学偶联的电生理记录，作者发现ACCGlu神经元通过兴奋VTAGABA神经元间接抑制VTADA神经元，进而介导慢性痛伴发的负性情绪改变。相反，通过化学抑制ACCGlu神经元向VTA的投射则能有效缓解慢性痛的痛敏异常及其诱发的负性情绪。这些结果表明，ACCGlu神经元对VTADA神经元的抑制性调控是介导慢性痛相关负性情绪改变的重要机制。

图1 ACCGlu-VTAGABA-VTADA环路调控慢性痛及其负性情绪（图源：Qian Song, et al., Nature Neuroscience, 2024）

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ACCGlu-VTAGABA-VTADA-ACCGlu正反馈闭环调控慢性痛及其负性情绪

作者进一步发现，VTADA神经元还可直接反向投射至ACCGlu神经元，介导负性情绪对慢性痛的反馈调节。作者推测，这群接收VTADA投射的ACCGlu神经元可能就是投射到VTA区域最初的ACCGlu神经元，从而在结构上形成一个封闭的神经环路。为了论证这一大胆的猜想，作者通过多重示踪病毒标记-光遗传偶联的电生理记录实验，证明在ACC和VTA脑区之间的确形成了ACCGlu-VTAGABA-VTADA-ACCGlu闭环的结构与功能连接。进一步，作者利用清醒动物双光子在体钙成像与自由行为动物在体光纤记录在活体动物层面证明，化学抑制VTADA神经元向ACC的投射末梢的确可兴奋投射到VTA的ACCGlu神经元，且这种兴奋效应在SNI鼠中显著降低。更进一步，在行为调控层面，光遗传激活接受ACCGlu调控的VTADA神经元向ACC的投射末梢，可有效缓解SNI模型小鼠的痛敏异常及其诱发的负性情绪。这些结果表明，痛觉信息处理中枢ACC与情感中枢VTA之间的确存在完整的ACCGlu-VTAGABA -VTADA -ACCGlu正反馈神经闭环，而这一闭环则是介导慢性痛与负性情绪之间相互促进的关键机制。

图2 ACCGlu-VTAGABA-VTADA- ACCGlu闭环调控慢性痛及其负性情绪（图源：Qian Song, et al., Nature Neuroscience, 2024）

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ACC-VTA-ACC正反馈闭环介导慢性痛及其负性情绪的长期维持

为进一步验证ACC-VTA-ACC正反馈闭环在慢性痛渐进性进展与长期维持中的调控作用，作者利用化学遗传学方法持续激活ACCGlu神经元向VTA的投射或抑制VTADA神经元向ACC的投射，发现两种方式均可激活ACC-VTA-ACC正反馈闭环，不仅导致ACCGlu神经元和VTADA神经元兴奋性水平的长期改变，还可导致小鼠发生痛觉增敏和焦虑样症状，且这种病理性改变可长期持续。因此，ACC-VTA-ACC正反馈闭环不仅是痛觉与情绪互作的核心机制，还是慢性痛渐进性进展与长期维持的重要中枢机制。

图3 激活ACCGlu-VTAGABA-VTADA- ACCGlu正反馈环路导致长期痛觉异常及负性情绪改变（图源：Qian Song, et al., Nature Neuroscience, 2024）

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ACC-VTA-ACC正反馈闭环是慢性痛治疗的重要靶点

为进一步证明ACC-VTA-ACC正反馈闭环在慢性痛进展中的关键作用，作者分别在SNI小鼠造模早期和6周后关闭/降低该正反馈环路，发现它们均可缓解SNI模型小鼠的痛敏异常，且其缓解效应逐步增强，更重要的是，这种缓解作用在停止给药后仍可继续维持。鉴于多巴胺D2受体（D2R）不仅是DA神经元自抑制的关键机制，还是VTADA神经元抑制ACCGlu神经元的重要分子机制，作者发现无论是在ACC区局部给予D2R激动剂（quinpirole）抑制ACCGlu神经元，还是在VTA区局部给予D2R拮抗剂（haloperidol，精神类疾病的重要临床药物）兴奋VTADA神经元，均可长期缓解SNI小鼠的痛觉异常与相关的负性情绪改变。这些结果表明，ACC-VTA-ACC正反馈闭环还是慢性痛的重要治疗靶点，为其临床治疗提供了全新的思路和用药方案。

图4 靶向ACCGlu-VTAGABA-VTADA- ACCGlu环路长期缓解慢性痛及其负性情绪（图源：Qian Song, et al., Nature Neuroscience, 2024）

总之，该研究综合运用神经环路示踪技术、电生理与电化学记录、清醒动物双光子Ca2+成像、光纤记录等，首次发现痛觉处理中心ACC和情感中枢VTA之间形成的正反馈神经闭环（ACCGlu-VTAGABA -VTADA -ACCGlu），它不仅是感觉和情绪之间互作的桥梁，也是痛觉和共病情绪障碍之间相互促进的核心机制，还是慢性疼痛长期维持的重要中枢机制（图5）。该研究不仅揭示了新型“正反馈闭环回路”及其在慢性痛的长期持续及与情绪障碍共病的核心机制，也为慢性痛的治疗提供了新靶点和干预新策略，并为其他脑生理与脑疾病研究提供新的范式和新思路。

图5 ACC-VTA – ACC正向反馈环路介导慢性痛的长期维持

（图源：Qian Song, et al., Nature Neuroscience, 2024）

西安交通大学生命学院王昌河教授为本文的通讯作者，美国马里兰大学魏峰教授、西南医科大学康新江教授和美国霍普金斯大学柴祖映博士为共同通讯作者。西安交通大学生命学院副教授宋茜、博士生韦安琪、副教授徐华栋和博士生顾禹豪为本文的共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-023-01519-w

下载全文：https://rdcu.be/du2Z8

专家点评

卓敏（西安交通大学特聘教授、加拿大多伦多大学教授、加拿大皇家科学院院士）

王昌河教授这篇文章，提供了在网络的水平上ACC-VTA 正反馈网络在慢性痛的重要性。通过间接的影响抑制性的神经，ACC神经元可增强VTA兴奋性的。而vta这个神经元又和aCC的神经元形成了正性的反馈。这个研究结果在未来可以帮助我们在网络的水平上了解为什么慢性痛会持续很长时间，而且这种慢性痛还会影响到情绪与焦虑。

专家点评

张智（中国科技大学教授）

慢性痛影响着全球近30%人群，常常共病焦虑、抑郁等负性情绪，而负性情绪则会反过来增加疼痛的强度和持续时间。因而，慢性疼痛及其负面情绪造成的恶性循环往往导致其难治性与长期性。同时，临床上的抗抑郁药对慢性痛的痛觉异常也能表现出明显的缓解疗效。因此，痛觉信息与情感信息如何交互调控，及其在慢性痛的长期维持中发挥何种作用，既是本领域的重要科学问题，也是亟待解决的重大医学难题。

关于慢性痛如何导致共病负性情绪已有较多报道，中缝背核-中央杏仁核（DRN-CeA）通路、丘脑–前扣带回（TH-ACC）、蓝斑–前扣带回（LC-ACC）、背侧覆盖区-内侧前额叶皮层（VTA–mPFC）等多条神经环路均被报道参与调控慢性痛并发的负性情绪，但负性情绪反向调控痛觉感知的分子与环路机制目前还知之甚少，痛觉与情感两种神经环路交互调控的内在机制尚不清晰。

西安交通大学王昌河团队，联合美国马里兰大学魏峰教授在Nature Neuroscience发表了题为An ACC-VTA-ACC positive-feedback loop mediates the persistence of neuropathic pain and emotional consequences的研究论文。本研究综合运用神经环路示踪技术、光/化学遗传偶联电生理/电化学记录技术等，发现痛觉信息处理中枢ACC与情感中枢VTA之间存在一个正反馈的神经闭环，ACC谷氨酸能神经元（ACCGlu）直接投射至VTA，通过中间GABA能神经元（VTAGABA）间接抑制VTA多巴胺能神经元（VTADA），进而介导慢性痛共病的负性情绪；同时，VTADA神经元反向投射至ACCGlu神经元介导负性情绪对痛觉的反馈调控。在此基础上，研究团队巧妙地运用了多重示踪病毒标记-光遗传偶联的电生理记录技术，及清醒动物双光子成像与活体光纤记录技术等，从结构和功能连接两个层面证明这三个神经元之间的确形成了ACCGlu-VTAGABA-VTADA-ACCGlu的正反馈神经闭环。该闭环作为一个“双刹车”的正向反馈机制，可将痛觉异常与负向情绪信号相互促进、逐级放大，不仅是介导痛觉异常和负向情绪之间互作与共病的关键机制，还是介导慢性痛渐进发展与长期维持的重要中枢机制。该研究最后严谨地验证了该闭环的短期激活可导致长期的渐进性痛觉异常和负向情绪，而在慢性痛小鼠模型中短期关闭该环路则可展示出对其痛觉敏感和负向情绪的长期缓解效应，且成功地将临床抗精神类药物用于慢性痛及其并发症状的长期改善。

综上，该研究首次揭示痛觉与情绪两种信息处理中枢之间存在交互调控的正反馈神经环路，该环路的自放大特性是慢性痛长期维持的重要机制，不仅为慢性痛的发生发展提供了全新的环路机制，还为慢性痛的治疗提供了新的药物靶点和干预策略，并为不同信息的交互调控提供了新型环路研究范式。

专家点评

王倩，陈晓科（美国斯坦福大学教授）

疼痛是全球医学领域一个严重且普遍的问题，是一种不愉快的身体及情感体验，通常伴随着如焦虑、沮丧、愤怒、恐惧等负面情绪。这些情绪可能会加剧疼痛的感受，从而对疼痛的治疗和缓解产生不良影响。目前人们在研究慢性疼痛的发生机制方面已经取得了一定进展，但在开发能够有效控制慢性疼痛的药物方面，我们仍然面临着重大挑战。

功能磁共振成像（fMRI）对人体研究揭示（Schweinhardt and Bushnell, 2010），有害的躯体刺激会对大脑的多个区域产生协同激活，这些区域包括丘脑、前扣带回皮层等。前扣带回皮层（ACC）接收从丘脑传入的躯体伤害信号，并与从其他脑区接收到的与疼痛相关的动机和情感信息结合，参与疼痛的处理和调节。位于中脑的主要由腹侧被盖区（VTA）组成的多巴胺能系统被视为疼痛和情绪处理的交叠区域之一。

为了阐明痛觉中枢（ACC）和情感中枢（VTA）介导慢性疼痛及疼痛引发的负面情绪的神经环路机制，西安交通大学王昌河教授团队在Nature Neuroscience上发表了名为 An ACC-VTA-ACC positive-feedback loop mediates the persistence of neuropathic pain and emotional consequences的研究论文。王昌河教授团队揭示了前扣带回皮层 ACC与腹侧被盖区VTA之间存在一个关键的正反馈神经环路。这一环路由ACC的谷氨酸能神经元、VTA的中间GABA能神经元以及VTA的多巴胺能神经元按顺序相互连接构成。ACC谷氨酸能神经元通过VTA GABA能神经元间接抑制VTA多巴胺能神经元的活动，介导慢性痛引起的负面情绪。同时，VTA多巴胺能神经元也能反向投射到ACC谷氨酸能神经元，引发负面情绪对疼痛的反馈调节。这项研究揭示了慢性疼痛与负面情绪相互影响，以及慢性痛如何长期维持及持续进展的神经环路机制。这一发现为理解痛觉信息处理和情感调控之间的联系提供了新的理论依据，同时也为慢性痛的预防和治疗提供了新的研究方向。

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AAV-EF1a-DIO-hM4D(Gi)-EGFP-WPRE，rAAV2/9

AAV-EF1a3-DIO-hM3D(Gq)-EGFP-WPRE，rAAV2/9

参考文献

Schweinhardt, P., Bushnell, M.C., 2010. Pain imaging in health and disease—how far have we come? J. Clin. Invest. 120, 3788–3797.

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